撰文  加里 · 斯蒂克斯 （Gary Stix）

　　先与免疫细胞结合，再进入免疫细胞，接着在免疫细胞内复制繁殖，最后新生HIV从免疫细胞中破膜而出，开始它们罪恶的一生。这就是HIV的生命周期，免疫细胞的“死亡周期”。要想开发出抗HIV药物，对HIV生命周期的每一个过程都得了如指掌。为了把HIV的整个生命过程看得明明白白，病毒学领域的科研人员费尽心思。十年前，蛋白酶抑制剂（protease inhibitors）以抗“艾”先锋的身份闯入了人们的视野，它能抑制关键酶的活性，让HIV的复制在最后阶段戛然而止。

　　那时，一些研究人员希望一鼓作气，借蛋白酶抑制剂的东风消灭艾滋病。但HIV并非泛泛之辈，他们的愿望最终落空。2004年，《艾滋病》杂志上的一项研究指出，美国76%的艾滋病阳性患者对一种或多种抗反转录病毒（retrovirus）的药物产生了耐药性。目前，抗HIV药物约有20种，包括蛋白酶抑制剂和两类病毒RNA转录阻抑药物。医生可以从中选取药物进行联合使用（药物配伍），这样不仅能破坏病毒的复制过程，还有利于防止病毒的自身突变。美国国立卫生研究院艾滋病药物耐药性计划的研究人员埃里克·弗里德(Eric Freed)认为，“鉴于HIV对蛋白酶抑制剂的耐药性越来越强，找到干扰病毒复制的新方法是目前的首要任务。”

　　针对病毒生命周期中的不同阶段，相应的抗HIV药物的研发工作正紧锣密鼓地进行着。Panacos公司是一家小型生物制药公司，位于美国马萨诸塞州的沃特敦。由于受蛋白酶抑制剂的启发，Panacos公司以及一些理论学者正在研发成熟抑制剂（maturation inhibitors）。这是一种新型药物，能以一种全新的方式抑制HIV蛋白酶的活性。正常情况下，HIV的蛋白酶会对病毒蛋白（GAG）进行剪切、加工，在这之后，面貌一新的GAG就会包裹病毒RNA，形成一个锥形保护性蛋白外壳（衣壳，capsid）。普通的蛋白酶抑制剂会直接攻击HIV的蛋白酶，阻止蛋白酶加工GAG。Panacos公司的成熟抑制剂却另辟蹊径：封闭GAG上蛋白酶的结合部位，阻止蛋白酶对GAG的正确加工。于是，衣壳不能顺利形成，病毒也就无法感染其他细胞。

　　寻找药物

　　Panacos公司寻找抗HIV药物的历史可追溯到10年前。上世纪90年代中期，美国波士顿生物医药公司与北卡罗来纳大学的李国雄（Kuo-Hsiung Lee）教授合作，从传统中药中筛选具有抗HIV活性的有效成分。在一株来自中国台湾的草药中，李国雄的实验室发现了桦木酸（betulinic acid）。这种中药成分仅具有微弱的抗HIV活性，但是把桦木酸分解为若干化学成分后，他们发现，其中一种经过化学修饰，它的抗HIV能力大为增强。Panacos的首席执行官说：“桦木酸在微摩尔水平对HIV有作用，而这种衍生物在纳摩尔水平就能威胁到HIV。”

　　6年前，Panacos公司兼并了波士顿生物医药公司的HIV研究中心，开始研究这种桦木酸的衍生物，并将它命名为PA-457。与紫杉醇（一种抗癌药物，主要存在于国家级保护植物红豆杉树的树皮。因生产紫杉醇而砍伐了大量的红豆杉树，引起了广泛的争议）不同的是，PA-457的制备不需要以珍稀植物为生产原料，仅须从常见的悬铃木和白桦树中提取桦木酸，再经过后续处理即可得到成品。

　　虽然研究人员知道PA-457有一定的抗HIV活性，但他们还需要明白PA-457作用于HIV的分子机理。Panacos公司想要的是一类新型药物，而不是另一种蛋白酶抑制剂。他们寻求弗里德实验室的帮助，因为他们的研究对象正是HIV的生命周期。

　　弗里德的研究小组和Panacos公司认为，PA-457发挥作用的时间是在病毒复制后期，也就是衣壳形成期。对病毒衣壳的形成过程，研究人员已经知根知底：GAG首先在T细胞内合成，再黏附到细胞膜上，然后被蛋白酶剪切，最后形成衣壳。蛋白酶抑制剂的开发同样给了他们不少启发：只要干扰GAG的加工，就能让病毒丧失感染能力。因此，他们开始研究PA-457与GAG的相互作用，从而知道PA-457干扰GAG的加工确切机理。

　　探明机理

　　在研究某种药物的作用机理时，科学家们的通常做法是培养耐药性，找到药物与靶标的准确结合位点。为了培养耐药性，弗里德及其同事先用HIV感染培养的T细胞，再将低剂量的PA-457处理T细胞。然后对耐药病毒的基因组进行测序，并与药物敏感性病毒的基因组进行比较。通过分析，研究人员的注意力聚集在了一个位点上：病毒发生突变后，该位点也随之而变。研究证实，该位点存在于GAG蛋白上，是病毒蛋白酶的结合位点。位点发生改变后，PA-457便无法抑制蛋白酶的活性。
通过对耐药病毒株的分析，研究人员确信，PA-457不会是另一种蛋白酶抑制剂那么简单。包括HIV抑制剂在内的大多数药物，它们的作用机制都是在相关酶类上做文章，例如抑制酶的活性。奥勒维（Allaway）说：“以酶的作用底物（而不是酶）为药物靶标的治疗方法会让很多人意想不到、大吃一惊。作为第一个吃‘螃蟹’的人，我们会拥有过硬的专利权。”

　　培养耐药性病毒株并不意味着PA-457“寿命”有限。事实上，HIV不会对PA-457迅速产生耐药性。突变可能会让一个HIV病毒株变为另一个病毒株，但不会对PA-457的药效造成太大的影响，因为在GAG蛋白上，PA-457的结合位点并不容易发生改变。

　　在中期临床试验中，给一组病人使用PA-457，而另一组病人只接受安慰剂（placebo）。10天后，检查PA-457在病人体内的活性。试验结果令人满意，PA-457顺利通过了这一阶段的临床试验。HIV复制迅速，可以利用短时试验来确定药物是否攻击体内的HIV。作为药效的初步标志，研究期待的结果是病毒量至少降低70%。在最高剂量，即200mg PA-457的情况下，病毒浓度平均下降率达到了92%。然而，药物对一些病人无效，公司将在下一期试验中，决定是否提高药物剂量。临床试验的首席研究员，美国德莱克斯大学医学院(Drexel University Colledge of Medicine)的医生，杰弗里·M·雅各布森(Jeffrey M.Jacobson)说：“最重要的是，PA-457有一定的治疗效果，我们不会放弃研究。”

　　在下一阶段，研究人员将会研究PA-457与其他药物的相互作用。对于任何抗HIV药物，这项研究都必不可少，因为没有一种治疗方法能靠单一药物来完成。同时，美国食品及药品管理局（FDA）也要求在临床试验前进行这样的试验。在研究新型抗HIV药物的过程中，研究人员需要及时检测药物的副作用，假如到临床试验阶段再来检测就为时已晚。如果一切顺利，Panancos公司将于2008年获得FDA批准，把PA-457推向市场。

　　其他药物

　　PA-457并不是唯一的成熟抑制剂药物，尽管它已走在了商业化的最前端。美国阿拉巴马大学和马里兰大学的研究人员已发现一种有机小分子，可以阻止大量衣壳亚单位的结合，让衣壳无法形成。阿拉巴马大学的彼得·普雷韦里吉(Peter Prevelige)说：“我们要做的，就是不让这些亚单位结合在一起。”

　　抗HIV的研究可谓百花齐放。除了PA-457外，还有多种方法已处于研究阶段。不过这些方法都有一个共同的目标，那就是阻断HIV的生命周期。Panancos公司还在研究进入抑制剂，这是一种阻止HIV进入细胞的药物（一种进入抑制剂的注射剂型已经得到FDA的批准，但Panacos公司研究的是口服制剂）。还有一类已处于试验后期的药物是整合酶抑制剂，它可以抑制整合酶活性，使病毒DNA无法整合到宿主DNA上，从而阻止病毒RNA的产生。所有这些生物试剂都是人类与HIV作斗争的武器，都是人们所需要的，而且越多越好。不过，也许疫苗才是对付HIV的最佳武器，但研制出疫苗并非易事。没有疫苗，就算分子生物学家想出再好的办法，可能也奈何不了HIV。