| 阻击细菌与病毒的生物战 |
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| 文铮 编译 jskx 2002-03-09 |
自1796年英国人爱德华?詹纳（Edward Jenner）首次给一名儿童实验接种天花疫苗以来，时间已经过去200多年了。今天，我们已经发明了对付多种疾病的疫苗，但是仍然有大量的疾病未被攻克。这完全不能归咎于研究人员的失职，因为人们对细菌和病毒了解得越深入，就越是发现它们为避开机体的抵抗而设下的种种骗局很难对付。
现在，由于遗传学的进步为我们提供了新可能性，所以一些曾被搁置多年的研究项目又被重新启动了。例如，科学家们正在研究利用我们餐桌上觉的食物（如莴苣、马铃薯等）来合成疫苗，或者是将人体自身转化为生产疫苗的“活工厂”。
人类抗击致病微生物的漫长“自卫反击战”又将续写新的篇章，而对于人类来说，这场战争是充满阴谋和戏剧化的。
一场真正的“生物战”
与以往的治疗方法不同，疫苗接种不是为机体装配上那些毫不相干的“化学武器”，而是通过接种疫苗帮助人体调动起自身的防御系统，以迎战入侵之敌。
这是个举世无双的生物战略：先是诱敌深入不动声钯地让病原体（细菌或病毒）或它的一部分（抗原）进入机体内，直到引起免疫应答（即机体对抗原刺激的反应，也是对抗原物质进行识别和排除的一种生物学过程）。一些疫苗对人体是无害的，它们用活的或灭活的病原体制成，例如预防小儿麻痹的疫苗；而另一些则是利用病原体分泌的毒素制成的，用于治疗疾病，起到以毒攻毒的作用，例如白喉和破伤风的疫苗。当疫苗被植入人体后，使疫苗发生效力的基本物质便会“印刻”在免疫系统的记忆中，这些守卫者就记住了敌人的特征。
这一功能使机体在接种疫苗多年后仍然可以发生免疫应答。若是没有了这种记忆，那就意味着人们要不停地注射疫苗，这样不但造成资金的浪费，也使疫苗失去了自身的意义。
继天花之后，脊髓灰质炎也在全世界被消灭了，这完全是疫苗的功绩。除此之外，其他许多疾病，如白喉、破伤风等，在一些发达国家也已经基本上得到了控制；而腮腺炎、麻疹、风疹、百日咳、脑膜炎的发病率也比原来大大降低了。
然而，科学研究中也同样会出现一些不成功的事例：一些被大量使用并且被认为是“灵丹妙药”的疫苗根本就经不起时间的考验，例如那些对付霍乱和肺结核病的疫苗。此外，现在我们还必须与艾滋病和丙型肝炎这两种严重威胁人类健康的疾病做斗争，但我们至今还没有生产出能够对付他们的有效疫苗。
谨慎的研制过程
每当出现一种新型的传染病时，许多人都会问这样一个问题：“为什么对付这种疾病的疫苗不能立即研制出来呢？”答案是，事实上，一种药物的研制有时需要近20年的时间。
一种疫苗的研制是从试管中开始的，研究人员在其中研究病原体的进攻战略及机体相应的免疫应答。在一系列的实验（包括动物实验）之后，人们便可以识别某一种病原体的一个或多个片段，这些片段被称为保护性抗原，它们可以独自激活免疫系统，而无需整个病原体参加。这就是所谓的候选疫苗，例如建立在TAT病毒蛋白基础上的HIV疫苗和一种乙型脑膜炎疫苗。接下来，人们还必须测定出这些候选疫苗可能具有的毒性，并确定用什么方法生产出一定指的候选疫苗，以便能在比较大的人群中试用。而最后一步则非常关键，这就是实验并评估候选疫苗对人体产生的效果和安全系数。在这个阶段中，首先要在少数人身上做人体试验，当确认没有特别的危险后才能增加试验人数。当然，这些接受试验的人都必须是自愿的，而且还得愿意长时间处于监控之下。这就是为什么宣布实验成功前要特别慎重的原因。对于肺结核、艾滋言不由衷、疟疾和丙型肝炎这样的疾病来说，现在已经有了许多优秀的候选疫苗，但只有直接在人体上做过试验后才能得出最后的结论，而谁也不敢保证这个结论就一定是积极的。
诡计多端的细菌
像HIV病毒、丙型肝炎病毒和导致其他疾病的病原体个个诡计多端，它们大量破坏候选疫苗。为了不被机体的免疫系统识别出来，它们能够改变自己的抗原，也就是它们各自可能被识别出来的“化学标志”，这对我们的免疫系统来说便是个大阴谋。这一变化发生得较快，而且影响较大。比如丙型肝炎病毒，它在每个病人的身上都不一样；还有一类病毒（如HIV病毒），当其进入到人体的免疫细胞中后，便会迅速生成自己的突变体。此外，一种有效的疫苗必须能够激活免疫应答（特别是产生抗体和淋巴细胞），以便能在关键时刻抗击微生物的入侵。
除非发现那些能够引起免疫应答的真正抗原，否则人类就别指望能获得一种切实有效的疫苗。这就是为什么在研究艾滋病时，科学家总是对不同时期的HIV病毒进行检测的原因，这样做的目的就是希望它们中的某一个就是真正的抗原。但即使分离出了关键抗原，仍会出现许多新的问题。许多疫苗失败的原因就在于，虽然被用于刺激免疫应答的抗原是正确的，但它却不能被稳定地保存在免疫药剂中，特别是一些具有毒性的抗原，还需要用化学或物理方法抑制它的活性（比如用加热的方法）。另一个问题是，抗原要能刺激机体的两种免疫防护同时起作用――一种是利用抗体的体液防护，一种是利用淋巴细胞的细胞防护。例如许多抗原只能刺激第一种防护，基本上只是攻击那些隐藏的感染者的细胞中并不断复制的病原体。
但是，细菌和病毒活动的工作并未到此结束。比如说，它们会表现为不同的菌株，从而迷惑那些只为应付一定的菌株而研制的疫苗，直至取代这一菌株的位置。这方面一个十分典型的例子就是引发了许多严重的呼吸道传染病的肺炎链球菌。
现在效果较好的疫苗，全部或几乎全部都是针对那些在一定情况下在染病的血液和其他体液（如唾液）中处于游离状态的微生物的，它们易于识别，也易被破解。
细菌的情况就不同了，它们能感染细胞，但是却不能在细胞内部进行复制；而病毒则可以在细胞内复制，然后便会离开，进入到一个新的细胞里去。如果传染的速度比较缓慢，是一个细胞一个细胞传染的，或者是在发病前有潜伏期的话，抗体就无法有效地保护机体了。
有一些病毒（如HIV病毒）和细菌（如肺结核菌）为研究人员设置了一系列的障碍――它们会隐藏在免疫细胞内，大部分都能发生变异以进一步躲避抗体的反应。
大有希望的核酸疫苗
为对付这一系列的阴谋，人类只有一种武器，即破译病原体的遗传基因，以识别出与疫苗相应的抗原。研究人员在1990年发现，将编码基因的质粒直接注射到动物肌肉细胞内，能在动物体内表达抗原并诱导机体产生免疫应答。这一发现为寻找免疫方法的新途径打开了大门。
这些抗原是由病毒或细菌的基因（即DNA片段）构成的，如果将这些基本的遗传信息直接种到机体中，也就是向机体中直接植入病原体的DNA片段，那么便可以使这个DNA片段在人体这个抗原的“活工厂”中根据特定的要求而“度身定做”，转化为一个单体。由于这种方法不需要添加任何辅助药剂或载体，故又称裸DNA免疫，1994年在日内瓦召开的有关专题会议上，科学家将这种出现或许将是疫苗发展史上的一次革命。
把这项技术应用到人体上的试验目前还处在初级阶段。一些初步的数据已经显示了积极的效果：在注射抗原的几个星期后，人们观察到了免疫系统的应答。但同时也存在一些疑问：插入大量非人类的DNA是否会产生危害机体的毒害，是否会引发破坏性的反应或者是否会导致人体DNA不可预见的变异呢？只有通过进一步的试验，我们才有可能对这些问题做出解答。
正在试验的食物疫苗
通过转基因的方法，科学家已经培养出了抗虫的植物。如果采用同样的方法，将从病原体基因中分离出来的某些片段转移到植物中，是否也能使它们合成出相应的抗原，并生产出疫苗呢？最近的一些试验证明，这种方法是可行的，科学家正在尝试生产食物疫苗。
1997年，一个美国科学家小组给志愿者服用了带有E型大肠杆菌毒素良性基因片段的生土豆片后，结果他们都出现了黏膜与全身性免疫反应。另外一个研究小组给3名志愿者服用了乙型肝炎的莴苣疫苗，其中两名体内形成了乙肝抗体，出现了良好的全身性免疫反应。
这表明，在植物体内的确生成了抗原，并且引起了免疫应答。其他的一些食物疫苗在动物身上已经试验成功，并有助于他们抵抗狂犬病毒及幽门螺旋杆菌的侵袭。
能够将餐桌上的食物变成疫苗，这一前景的确具有十分强大的诱惑力，但食用疫苗要真正走向实用，还有一些问题需要解决。如每株植物生产的疫苗数量很低，科学家还得为提高产量而努力。此外，科学家还需研究口服疫苗是否会有副作用，搞清楚母亲服用的疫苗是否会间接对后代起作用。
当然，还有来自其他方面的阻力，例如一些大的制药公司为了自己的利益就在阻碍这方面的研究。不过，食用疫苗一旦投入使用，其前景将是不可估量的。说不定有一天，人们再也不用定期打针受皮肉之苦，只要吃下土豆、西红柿、胡萝卜、花生，便可以完成人体所需的全部免疫接种。也许到那时，许多传染病也和天花一样，只有在历史教科书中才能找到了。
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