| 基因疗法冷眼观 |
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| 张田勘 jskx 2002-01-05 |
基因疗法无疑是时下最受关注、最被寄予厚望的治疗手段，不少身患绝症的病人将其视为唯一的希望。但一位18岁的美国青年盖辛格的意外死亡却令全美上下深感震惊。在这次基因治疗失败后，有人尖锐地责问：“如果盖辛格是你们的孩子，你们会那么轻率地让他做基因治疗试验吗？”
据外电报道，由基因治疗试验直接导致死亡的患者可能不止盖辛格一人。尽管基因疗法目前仍处于极不成熟的试验阶段，但仍有不少患者家属声称，对于大多数身患绝症的病人而言，基因疗法是他们的唯一希望之所在。
乐观的专家认为，到2020年基因疗法即可走向临床应用的大舞台；但另一些人却认为，要迟至2080年才有可能实现这一艰巨的目标。
兴起于20世纪90年代初的基因疗法被普遍认为是21世纪最有前途的治疗方法。1990年9月14日，美国医生在临床试验中治疗一名患有先天性重症联合免疫缺陷综合症的4岁女孩获得成功。该女孩由于缺少为腺苷脱氨酶编码的基因或这种基因产生一突变，体内不能产生腺苷脱氨酶，因而血液中的免疫细胞（白细胞）不能发挥正常功能，很容易因银川市机能低下而死于各种感染和疾病。当时媒体把这一进展称为划时代的医学革命。
此后，在1990年至1999年的10年间，科学家对基因疗法进行了不断的试验和改进。1992年美国人试验治疗了世界上第二例单基因缺陷病；1993年又用基因疗法试验治疗了人类囊性纤维变性；1994年开始试验对先天性免疫衰弱的儿童进行基因疗法；1995年在实验中又成功地导入了治疗癌症的基因Rb和P53，为癌症的基因治疗打下了良好的基础；1997年美国人又对基因治疗的载体进行离体研究取得重大进展。所有这些与今天的人类基因组计划都标志着基因疗法有望成为未来治愈人类许多遗传性顽症的有力武器。
但是1999年，在试验另一类遗传病的基因疗法时却出了大问题，这次试验把一名本应存活的年轻病人治死了。于是不仅生物医疗界，而且普通公众以及过去对基因疗法给予充分肯定报道的媒体也开始反思基因疗法。人们提出的主要问题集中于：目前基因疗法达到了什么水平？是否名符其实？应该怎样看待和利用基因疗法？
对基因疗法成果和疗效估计过高是基因治疗和有关报道中存在的一个重要问题。实事求是地讲，迄今为止，基因疗法还只是处于试验阶段，目前尚未进入较大规模的临床试验阶段，更谈不上常规的临床治疗。美国有些专业人士苛刻地评论说，基因疗法在临床上真正产生具有治疗意义的疗效还没有出现，也还没有真正治好过一个病人。例如，1990年治疗那名女孩只是一种最简单的基因治疗试验，是把女孩体内的血细胞抽出来，在实验室中导入产生腺苷脱氨酶的基因，每隔一段时间就要重复进行。这种方法如同肾透析一样，过一段时间就得重新来一次，除了费用昂贵外，还不能从根本上解决问题。当然这也是简单的一种基因疗法――体外基因疗法。
此外，基因疗法尽管前景看好，但是实施困难，且过程复杂。所以目前基因疗法只处于试验阶段。中国医学科学院基础医学研究所的方福德教授认为，由于这些原因医疗界形成了目前关于基因疗法的“优后原则”。
所谓“优后原则”是指目前基因疗法是临床上最后运用的一种治疗方法，是在某种疾病，如癌症或遗传病，试用了各种治疗方法都无效的情况下，才考虑采用基因疗法。这样做的目的是为了最大限度地保护病人，因为基因疗法目前极不成熟，随时都有可能失败。换句话说，选用基因疗法是一种不得已的办法，稍有不慎就会危及生命或导致基因突变。
除了费用昂贵外，基因治疗最大的风险或难以控制的因素是基因治疗中外源性基因表达的准确性、稳定性和基因治疗对人可能造成毒性。外源性基因是病人所缺少的，必须靠引进来治病，而引进外源性基因的方法有很多种，如靠病毒引进外源性基因。但这就有可能造成外源性基因表达的不稳定和不准确以及对受者（病人）的毒性伤害。
外源性基因表达的不稳定和不准确在动物身上已出现过。美国农业部的所在地马里兰州的贝尔兹威尼如今就出现了一种病态的“贝尔兹威尼猪”。这是一种由基因工程产生的猪，其显著特点是骨骼和关节严重病损。这是外源性基因表达不稳定造成的。同时，导入外源性基因的媒介（载体）如病毒等也可能对人造成伤害。
正是在违反优后原则、对基因疗法的估计过高以及违背其他一些原则的情况下，美国才出现了基因疗法的重大失误。1999年9月，美国费城18岁的盖辛格因患一种遗传性疾病到宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所去接受基因疗法的试验治疗。治疗前医生鼓励盖辛格说，这种疗法问题不大，而且一旦成功可以帮助像他这样的其他遗传病病人，于是盖辛格以豪迈的献身精神同意作试验治疗。但是医生并没有把这种治疗可能出现的副作用和危险后果告诉盖辛格及其家人。医生把携有外源性基因的感冒病毒注入他的肺中，他很快就于9月17日因多种器官衰竭死亡。
盖辛格的死在美国乃至世界都引起了震惊，人们对基因疗法普遍产生了怀疑。在美英等国甚至造成了对科学的信任危机。美国政府自然不敢轻视这一事故，于是，美国食品与药物管理局（FDA）委托重组DNA顾问委员会对宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所的临床在夫和研究人员对盖辛格的死因共同进行调查。12月初，专家们得出初步结论，盖辛格的死是由于他体内的免疫系统对介导治疗他病症的外源性基因的载体――一种感冒病毒起反应造成的。盖辛格的免疫系统在排斥这种病毒时引起了身体的剧烈反应，从而导致他的死亡。
这一死因应验了基因疗法可能导致人体对介导外源性基因的载体产生剧烈反应的担心。道理很简单，人的免疫系统对任何外来的东西都是采取“非秦者去，为客者逐”的方针，因而不仅可能对外源性基因有排斥反应，更有可能对引入外源性基因的媒介（载体）起剧烈反应。盖辛格的死就是最好的说明。
然而，除了纯技术方面的原因，调查还提示了目前基因疗法存在的另外一些严重问题，这些问题当然也出现在其他治疗中，但是在基因疗法这样的高技术中出现，就加深了人们对基因疗法的怀疑。主要表现在两点：一是医生和研究人员对基因治疗不实事求是，二是基因治疗受到商业利益的驱使。
本来盖辛格靠用非基因药物和特殊的饮食已经控制了病情的恶化，但试验者为了对人体早日做这种基因疗法试验，因而只告诉他好的一面，而没有告诉他和家人可能会出现的危险。同时还以帮助患有同样疾病的人尤其是年轻人，使他们早日免除痛苦来鼓励盖辛格。然而在盖辛格之前，研究人员对一只猴子的动物试验中，就已经出现了导致猴子像盖辛格那样死去的后果。但是试验者并没有把这一真相告诉盖辛格及其家人。所以研究人员和进行基因疗法的在夫不仅有违基因疗法的“优后原则”（盖辛格的病是可以用其他方法控制的，并没有到山穷水尽的地步），而且也没有对病人及其家属讲真话。这同样违反了医患关系的另一个原则――病人的知情权原则。只有在病人知道了医疗和实验的全部事实后，才能决定是否参与这样的治疗和试验。
问题的严重性还在于研究人员明知基因疗法有副作用，但是在治疗之前并没有向美国联邦政府的重组DNA顾问委员会详细汇报，由此躲过了管理部门事先的审查。盖辛格的父亲透露，他的儿子在治疗之前医生根本没有告诉他可能出现别作用是有原因的，在这项治疗中主要研究人员获得了经济利益。
因此可以认定，违背基因疗法的优后原则、对主管部门和病人隐瞒真情并受到商业利益的驱使才最终造成了盖辛格的死亡悲剧，而这一悲剧原本是不该发生的。在造成盖辛格死亡的这些原因中，公众能够理解和原谅的是，并非要求基因疗法不应该出现问题或在技术上有百分之百的把握；而不能理解和原谅的是，医生没有实事求是，没有向病人说明可能出现的副作用，也没有让上级主管总是知道真相。有人在这次基因治疗失败后曾尖锐地责问主要医生和研究者：“如果盖辛格是你们的孩子，你们会那么轻率地就让他做基因治疗试验吗？”此言可谓一针见血。
为了让实事求是的科学精神深入人心并对病人的生命负责，2000年FDA发出的第一个禁令便是暂禁止宾夕法尼亚大学基因治疗研究所使用基因疗法进行医疗试验和医治病人。这种禁令在美国是很少发生的，也是极不寻常的。尽管禁令遭到了许多科学家的反对，但FDA仍不为所动。那么，何时解除基因疗法的禁令呢？FDA明确表态，只有在报经他们批准的治疗方案被确认能够完全保护试验者的安全后才能解禁。
所有这些都说明，基因疗法的主要障碍并不在技术层面上（因为技术问题迟早会攻克），而在精神和制度层面上，即是否遵守实事求是的科学精神以及过去被实践证明是行之有效的各种规章制度。
当然基因疗法不会因为盖辛格的死亡停顿下来。如今，世界上已经有50多项基因治疗的计划，正在临床实验治疗的疾病有20多种，包括血友病、白血病、胃癌、卵巢癌等。接受试验治疗的病人达113例，而做动物实验治疗的也已有90多种疾病。但是如何让基因疗法这样的高技术手段更好地为人类服务将是基因疗法必须首先解决的问题。
恶性肿瘤因其高发病率和高死亡率而成为基因治疗的首选病种。研究表明，只要抑癌基因保持正常活性，细胞在致癌因素攻击下就会平安无事。现已发现的抑癌基因有10余种，其中最著名的是P53和Rb基因。但在整体水平的治疗中，最大的问题是如何做每个癌细胞都能导入抑癌基因。这一障碍目前尚未得到克服。
小资料：首例基因治疗
伦敦一家儿童医院的医生通过将修复后的DNA植入患者细胞，成功地为一名患先天性基因缺损的1岁儿童实施了首例基因治疗。
这位名叫沙?雷蒙德的儿童出生后即患有一种称为“联合免疫严重缺损”的先天性遗传疾病。患这种疾病的儿童其体内有一个缺损基因，会阻止肌体产生攻击外来细菌的T淋巴细胞，因此很容易受到各种病菌感染，不得不在与外界隔离的环境下生存。治疗中，医生们先从一种无害的逆转酶病毒中去除一些基因，然后再用与患者缺损基因相对应的正常基因取代它们，之后将这种病毒植入患者体内，使其“感染”目标组织，这样，患者的缺损基因就得到了修复。据称，使用病毒作为媒介是因为在长期进化过程中，它们已具备了轻易进入人体细胞并使其基因与细胞DNA相结合的能力。这是用基因疗法治愈一种遗传疾病的首个病例，它同时也为用基因疗法治愈癌症和心脏病提供了可能。
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